ویروس واریسلا زوستر (Varicella zoster virus)

ویروس واریسلا زوستر چیست؟

ویروس واریسلا-زوستر (Varicella-zoster virus) یا ویروس هرپس انسانی 3 (human herpes virus 3)، عامل ایجاد آبله مرغان/واریسلا و زونا/هرپس زوستر (HZ) می باشد. ویروس vzv از خانواده آلفا هرپس هاست (alphaherpesvirus)، یک پاتوژن پایدار انسانی بوده و باعث ایجاد آبله مرغان در مراحل اولیه عفونت می شود. علاوه بر این، VZV یک عفونت نهفته را در گانگلیون های نخاعی (گانگلیون های ریشه پشتی/حسی) در طول عفونت اولیه ایجاد می کند که می تواند دوباره فعال شده و باعث ایجاد هرپس زوستر یا زونا (shingles) و به دنبال آن ویرمی ثانویه گردد.

عفونت vzv بسیار مسری است با بالا رفتن سن، خطر ابتلا به آن نیز افزایش می یابد. بزرگسالان بالای 50 سال در معرض افزایش خطر ابتلا به هرپس زوستر قرار دارند، که علت این امر احتمالاً کاهش قدرت سیستم ایمنی مرتبط با افزایش سن می باشد. به طور کلی، ابتلا به ویروس واریسلا زوستر می ‌تواند افراد در هر رده سنی را تحت تأثیر قرار دهد بخصوص افرادی که به دلیل ابتلا به برخی بیماری ها یا مصرف دارو، سیستم ایمنی سلولی سرکوب شده دارند.

عفونت ویروس واریسلا زوستر عوارض متعددی مانند ضایعات پوستی، ذات الریه (pneumonia)، انسفالیت (encephalitis) و هپاتیت را می تواند برای افراد به همراه داشته باشد. تخمین زده شده که سالانه حدود 1 میلیون نفر به این ویروس مبتلا می شوند. کاهش ایمنی سلولی به دلیل، برای مثال، عفونت HIV، سرطان، دیابت ملیتوس یا درمان سرکوبگر سیستم ایمنی نیز خطر ابتلا به زوستر را افزایش می دهد. خطر ابتلا به ویروس VZV در افرادی که مبتلا به HIV هستند، تقریبا 12 تا 17 برابر بیشتر از افراد غیر مبتلا است. امروزه روش های درمانی متعددی برای عفونت هرپس زوستر وجود دارد اما دریافت واکسن VZV، بهترین و اصلی ترین راه پیشگیری از ابتلا به عفونت واریسلا زوستر می باشد.

ساختار ویروس VZV

ژنوم VZV از جنس dsDNA خطی بوده و از حدود 125000 bp تشکیل شده است. در ساختار واریسلا زوستر و ژنوم آن، حداقل 71 عدد ORF منحصر به فرد و توالی های پروموتری مرتبط مشاهده می گردد. در DNA ویروس VZV یک منطقه طولانی منحصر به فرد (unique long region) یا به اختصار UL متشکل از حدود 105000 bp، یک منطقه کوتاه منحصر به فرد (US) با حدود 5232 pb و مناطق تکرار داخلی (internal repeat) یا IR و تکرار انتهایی (terminal repea) یا TR می باشد.

ژن ‌هایی که ORF62 و ORF70، ORF63 و ORF71 و ORF64 و ORF69 را کد می‌کنند مضاعف شده اند (duplicated). مبدا همانند سازی (ori) در repeat region قرار دارد. ژنوم VZV می تواند از طریق بازهای جفت نشده در هر انتها به شکل حلقوی در آید. حدود دو سوم از ORFهای VZV برای تکثیر در شرایط آزمایشگاهی ضروری و مورد نیاز هستند، که بیشتر آنها جز 40 ژن مشترک و حفاظت شده بین همه انواع ویروس‌ هرپس می باشد. از جمله این ژن ها می توان به هشت ژن کد کننده گلیکوپروتئین های gB، gC، gE، gH، gI، gK، gL و gN، پروتئین های دخیل در همانند سازی DNA، آنزیم های دخیل در مسیر متابولیسم اسید های نوکلئیک و تولید کپسید اشاره کرد. پروتئین های همانند سازی شامل زیر واحد های کوچک و بزرگ ریبونوکلئوتید ردوکتاز ویروسی (ORF18 و ORF19)، دو زیرواحد DNA پلیمراز ویروسی (معروف به ORF16 و ORF28)، پروتئین تک رشته ای متصل به DNA (ORF29) می باشد.

قطر ویروس های VZV حدود 80 تا 120 نانومتر است و کپسید آن بیست وجهی (icosahedral) می باشد. پروتئین های موجود در ساختار کپسید توسط برخی ORF ها مانند orf20، orf21، orf23، orf33، orf40 و orf41 کد شده اند. نوکلئوکپسید ساختار ویروس واریسلا زوستر متشکل از 162 کپسومر می باشد و ورود ویروس به به سلول های عصبی توسط پروتئوگلیکان سولفات هپاران (heparan sulfate proteoglycan) و مسیر گلیکوژن سینتاز کیناز 3 (GSK-3) انجام می شود. گلیکوپروتئین های core ویروسی B، H و L در core fusion complex شرکت می کنند. ذرات ویروس جدید قادرند پس از 9 تا 12 ساعت از ورود ویروس به سلول، آزاد شوند.

بیماری هایی که بر اثر ویروس واریسلا زوستر بوجود می آید؟

به طور کلی، عفونت ایجاد شده توسط ویروس واریسلا زوستر به شکل عفونت اولیه (primary infection) و عفونت نهفته یا تاخیری (latent infection) مشاهده می گردد. در مرحله عفونت اولیه ویروس واریسلا زوستر منجر به آبله مرغان (واریسلا) می شود. بیماری ویروس واریسلا زوستر در مرحله عفونت نهفته، زونا (Shingles) است که ادامه به معرفی آنها پرداخته می شود.

·آبله مرغان (Chickenpox)

این مرحله پس از ورود ویروس VZV به سلول میزبان اغاز می شود، سپس در ناحیه حلق یا فارینکس دهانی (ORAL PHARYNX) تکثیر می گردد. در مرحله بعد سلول های T آلوده وارد گردش خون شده و ویروس را به پوست و سایر اندام منتقل می کنند. تکثیر ویروس VZV و عفونت ناشی از آن در ابتدا معمولا توسط سیستم ایمنی کنترل می شود. اما پس از مدتی ویروس انواع مختلفی از سلول های T را تحت تاثیر قرار داده و علائم بیماری بروز می یابد.

در خصوص ویروس آبله مرغان باید توجه داشت که حتی زمانی که علائم بالینی مرتبط با آبله مرغان برطرف شد، VZV در سیستم عصبی فرد مبتلا ، در گانگلیون ریشه سه‌ قلو و پشتی به صورت غیر فعال باقی می‌ ماند.

عفونت اولیه اغلب به صورت راش های ماکولار (macular rash) ظاهر شده و در ادامه پاپول ها (papules)، فوران های تاولی (vesicular eruption) و تب مشاهده می گردد. از سوی دیگر، ویروس آبله مرغان ممکن است منجر به عوارضی از جمله آنسفالیت، ذات الریه (پنومونی مستقیم ویروسی یا پنومونی باکتریایی ثانویه) یا برونشیت (برونشیت ویروسی یا برونشیت باکتریایی ثانویه) شود.

·زونا (Shingles)

پس از عفونت اولیه، ویروس VZV وارد بافت عصبی شده و به حالت نهفته (latent) در می آید. در مطالعات مختلف وجود ویروس vzv در گانگلیون‌ های ریشه پشتی (dorsal root ganglia)، گره های عصبی جمجمه (cranial nerve ganglia) و گره ‌های خود مختار مختلف (various autonomic ganglia) در سیستم عصبی روده و در آستروسیت ‌ها شناسایی شده است. به نظر می رسد که نکتین-1 که در نورون ها بیان بسیار بالایی را نشان می دهد، در ورود ویروس به آکسون ها و اجسام سلولی نقش مهمی را ایفا می کند. در نورون هایی که آلوده به ویروس هستند، بیان بالای پروتئین های ضد آپوپتوز مانند Bcl2 و Bcl-XL را نشان می دهند.

ضایعات زونا و درد مرتبط با آن که اغلب به عنوان سوزش (burning) پوست توصیف می شود، در بیشتر موارد فقط در یک طرف بدن رخ می دهد. ضایعات پوستی معمولاً در طی چند هفته بهبود می یابند، در حالی که درد ناشی از آن برای مدت بیشتری ادامه می یابد.در حدود 10 تا 15 درصد از موارد ابتلا، درد بیش از سه ماه به طول می انجامد و یک وضعیت مزمن و اغلب ناتوان کننده به نام نورالژی پس از هرپس (postherpetic neuralgia) را ایجاد می کند.

علائم ابتلا به آبله مرغان یا ویروس VZV

زمانی که فرد به عفونت واریسلا زوستر (VZV) مبتلا می شود، در مرحله عفونت اولیه علائم ابتلا به آبله مرغان (Chickenpox) در بیمار مشاهده می شود. زمانی که این ویروس نوروتروپیک (neurotropic) به دوره نهفته (latent) وارد می شود، اغلب در نورون های گانگلیون‌ های اتونوم محیطی (peripheral autonomic ganglia) در سراسر محور عصبی از جمله گره های ریشه پشتی (dorsal root ganglia)، گره ‌های عصب جمجمه مانند گره ‌های تری ‌ژمینال (trigeminal ganglia) و گره های اتونومیک پنهان خواهد شد.

تظاهرات بالینی واریسلا با آبله مرغان دارای تفاوت هایی است. در افراد مبتلا به عفونت واریسلا، وزیکول های پوستی بیشتر روی سر پخش می شوند، اما در آبله مرغان وزیکول ها، پوسچول ها و دلمه ها ممکن است به طور همزمان در هر قسمت از پوست و اغلب در صورت، گلو، کمر، قفسه سینه و شانه ها مشاهده گردد.

با توجه به اینکه VZV در مرحله عفونت اولیه باعث ایجاد علائم ابتلا به آبله مرغان و با فعال شدن عفونت نهفته بیماری زونا می شود، در ادامه به معرفی علائم مرتبط با آبله مرغان و زونا می پردازیم که عبارتند از:

آبله مرغان (chickenpox)

بروز راش های پوستی و تبدیل به تاویل های آبکی و خارش دار
بالا رفتن دمای بدن
بی اشتهایی
احساس ضعف و خستگی
سردرد

هرپس زوستر یا زونا

احساس گزگز و خارش
بروز راش ها و بثورات پوستی

نرخ شیوع بیماری آبله مرغان

ابتلا به ویروس واریسلا زوستر در اکثر کشورهای جهان مشاهده شده و سالانه حدود 7000 نفر در اثر ابتلا به این بیماری فوت می کنند. با این وجود، نرخ شیوع ویروس VZV در میان کودکان کشور های معتدل بالاست و اغلب موارد در فصل های زمستان و بهار رخ می دهد اما در سایر کشورها افراد در فصل تابستان بیشتر به این بیماری مبتلا می شوند. نتایج مطالعات مختلف نشان می دهند که در سال 2014، بین 3 تا 5 نفر از هر 1000 نفر در آمریکای شمالی، اروپا و آسیا- اقیانوسیه به عفونت VZV مبتلا شده اند. نرخ ابتلا در افراد با سن حدود 60 سال، 6 تا 8 نفر در هر 1000 نفر و در افراد با محدوده سنی 80 سال 8 تا 12 نفر در هر 1000 نفر گزارش شده است. در جدول زیر میزان شیوع واریسلا زوستر در کشور های مختلف نشان داده شده است.

نرخ شیوع در هر 1000 نفر	سال	کشور
2/3	2000-2001	آمریکا
47/4	2011	آمریکا
95/3	1994-2001	انگلستان
23/5	2000-2006	انگلستان
1/4	1995	ایتالیا
74/1	2004	ایتالیا
31/6	2003-2005	ایتالیا
25/3	1998-2001	هلند
75/4	2004-2008	هلند

عوامل مختلفی می توانند خطر ابتلا به عفونت واریسلا زوستر را در افراد افزایش دهند که در ادامه به معرفی آنها پرداخته می شود.

بالارفتن سن: احتمال ابتلا به ویروس VZV با بالا رفتن سن به دلیل کاهش قدرت سیستم ایمنی افزایش می یابد.
دریافت عضو پیوندی و مصرف داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی
ابتلا به بیماری هایی مانند HIV
جنسیت: بر اساس بسیاری از مطالعات، جنسیت نقش مهمی در بروز هرپس زوستر دارد اما این امر در همه جوامع صحیح نمی باشد. به طور کلی، خطر ابتلا به عفونت VZV در زنان در مقایسه با مردان بالاتر است.
تغییرات فصلی: خطر ابتلا به ویروس واریسا زوستر در طول فصل تابستان بالاتر از سایر فصول می باشد.

راه های انتقال ویروس واریسلا زوستر

ویروس واریسلا زوستر، یکی از مسری ترین بیماری های ویروسی در انسان است که اصلی ترین راه انتقال آن، از طریق دستگاه تنفس و تماس با ترشحات عفونی فرد مبتلا مانند عطسه زدن یا سرفه کردن می باشد. تکثیر اولیه ویروسی در دستگاه تنفسی و به دنبال آن حمله به غدد لنفاوی موضعی رخ می دهد. در نهایت، ویرمی رخ می دهد که با فوران های تاولی پوستی همراه است. دوره کمون این ویروس بین 10 تا 21 روز می باشد. طول دوره سرایت این بیماری از یک الی 4 روز پیش بروز تاول های پوستی تا خشک شدن تمام این ضایعات است. از سوی دیگر، عفونت واریسلا در بارداری می تواند از طریق جفت گسترش یافته و منجر به عفونت جنین شود.

روش تشخیص ویروس واریسلا زوستر

به طور کلی، انواع روش تشخیص عفونت واریسلا زوستر به دو گروه روش های های سرولوژیک و مولکولی طبقه بندی می گردد. در ادامه به معرفی این روش های پرداخته می شود.

· روش های مولکولی

حساس ترین و دقیق ترین روش های آزمایشگاهی جهت تشخیص بیماری آبله مرغان و ویروس VZV، تست های مولکولی هستند که با استفاده از واکنش PCR انجام می شوند. با توجه به اینکه علائم بالینی واریسلا زوستر بسیار مشابه با آبله میمونی (monkeypox) است، اغلب از تست های مولکولی جهت تشخیص این عفونت استفاده می گردد. یکی از متداول ترین انواع روش PCR در تشخیص بیماری های ویروسی، Real-Time PCR یا qPCR و همچنین DFA (direct fluorescence assays) می باشد. واکنش Real-Time PCR یا تکنیک PCR کمی (Quantitative PCR or qPCR)، نوعی Multiplex PCR است که امکان مانتیور کردن و مشاهده پیشرفت واکنش را برای کاربر فراهم می کند. از مزایای این روش می توان به سرعت و دقت و حساسیت بالای آن اشاره کرد که باعث شده ابزاری کلیدی در تشخیص بیماری ها بشمار رود.

در تکنیک Real-Time PCR از پرایمر های و پروب های نشان دار شده ای استفاده می گردد که برای نواحی خاصی از ژنوم ویروس واریسلا طراحی شده اند. از جمله ملکول های فلورسنت استفاده شده در این تکنیک می توان به رنگ سایبرگرین اشاره کرد. اساس این روش، استخراج RNA ویروس VZV از نمونه خون بیمار می باشد که در مرحله بعد با کمک آنزیم رونوشت بردار معکوس (Reverse Transcriptase) به cDNA تبدیل خواهد شد. امروزه انواع مختلفی از کیت تشخیص VZV در بازار وجود دارند که پرایمرها و پروب های آنها برای بخش های مختلف ویروس از جمله ORF4 طراحی شده است.

· روش های سرولوژیک

در تست های سرولوژیکی که به طور متداول در آزمایشگاه های تشخیص طبی جهت تشخیص آبله مرغان مورد استفاده قرار می گیرند، سطح آنتی بادی های مختلف مانند IgG و IgM در خون فرد مورد ارزیابی قرار می گیرد. یکی از رایج ترین انواع آزمایشات سرولوژیک، تست الایزا یا به اختصار ELISA (enzyme-linked immunosorbent assays) می باشد. نمونه مورد نیاز جهت انجام الایزا، خون فرد مشکول یا مبتلا می باشد. از مزایایی این تست می توان به قیمت پائین و دقت بالایی آن اشاره نمود که باعث شده در بحث تشخیص بیماری های ویروسی بسیار مورد توجه قرار گیرد.

راه درمان ویروس آبله مرغان VZV

در حال حاضر، داروها و واکسن های مختلفی جهت جلوگیری، برطرف کردن و بهبود علائم مرتبط با عفونت واریسلا زوستر و درمان آبله مرغان در دسترس هستند. از جمله داروهایی که در درمان ویروس VZV مورد استفاده قرار می گیرند می توان آسیکلوویر (Acyclovir) اشاره کرد. آسیکلوویر، آنالوگ غیر حلقوی گوانوزین، یک مهارکننده انتخابی تکثیر VZV و HSV می باشد. این دارو توسط تیمیدین کیناز ویروسی (TK) به آسیکلوویر مونو فسفات تبدیل می شود، باید توجه داشت که این واکنش به میزان قابل توجهی در سلول های غیر آلوده رخ نمی دهد. در مرحله بعد، آنزیم های سلولی مراحل بعدی دی فسفوریلاسیون و تری فسفوریلاسیون را کاتالیز کرده و غلظت بالایی از آسیکلوویر تری فسفات را در سلول های آلوده به VZV ایجاد می کند. آسیکلوویر تری فسفات با رقابت با دئوکسی گوانوزین تری فسفات به عنوان سوبسترای DNA پلیمراز ویروسی، سنتز DNA ویروسی را مهار می کند. این دارو اغلب به شکل خوراکی با دوزه های مختلفی برای بیماران تجویز می گردد.

از دیگر داروهای موثر در درمان ویروس VZV، بریودین (bromovinyl deoxyuridine) است. بریودین، یک آنالوگ نوکلئوزیدی تیمیدین است که مکانیسم عمل از طریق مهار DNA پلیمراز ویروسی می باشد. فوسکارنت (phosphonoformic acid) یک آنالوگ پیروفسفات است که با مسدود کردن محل اتصال پیروفسفات، به عنوان یک مهارکننده DNA پلیمراز ویروسی عمل می کند. برخلاف دیگر آنالوگ های نوکلئوزیدی، فاسکارنت نیازی به فعال سازی درون سلولی توسط TK ندارد.

از دیگر داروهای مورد استفاده در درمان ویروس VZV می توان به مواردی بریودین (Brivudin)، فوسکارنت (Foscarnet)، Vidarabine و اینترفرون ها اشاره کرد. ویدارابین (adenine arabinoside) اولین داروی ضد ویروسی داخل وریدی بود که برای استفاده گسترده بالینی مورد استفاده گرفته گرفت و نشان داده شد که برای عفونت های VZV در بیماران دچار نقص ایمنی موثر است. ویدارابین در حال حاضر با داروهای ضد ویروسی موثرتر و با سمیت کمتر جایگزین شده است.

تجویز آلفا اینترفرون به بیماران مبتلا به هرپس زوستر با نقص ایمنی، خطر انتشار ویروس را کاهش می دهد، اما تأثیر کمی بر بهبود راش های پوستی یا درد دارد. این روش درمان با عوارض جانبی قابل توجهی همراه بود که امرزوه با داروهای ضد ویروسی خاص تری جایگزین شده است.

افراد در خطر ویروس آبله مرغان

ممکن است این سوال برای افراد پیش آید که چه کسانی آبله مرغان می گیرند؟ به طور کلی، ابتلا به ویروس VZV و بروز بیماری آبله مرغان در افرادی بیشتر مشاهده می شود که سیستم ایمنی ضعیفی دارند. ضعف یا نقص در عملکرد سیستم ایمنی می تواند به دلایل مختلفی رخ دهد که برخی از آنها عبارتند از:

افراد مبتلا به بیماری های نقص سیستم ایمنی مانند HIV
کودکان زیر 1 سال که واکسن آبله مرغان را دریافت نکرده اند
افراد سیگاری
انجام شیمی درمانی در افراد مبتلا به سرطان
دریافت عضو پیوندی و مصرف داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی
زنان بارداری که واکسن آبله مرغان را دریافت نکرده اند

زمان مراجعه به پزشک در بیماری آبله مرغان

در صورتی که افراد یا کودکان علائم مرتبط با آبله مرغان را بروز دهند باید سریعا به پزشک یا مراکز درمانی مراجعه کنند. در اغلب موارد ابتلا به آبله مرغان با معاینه ضایعات پوستی قابل تشخیص است اما ممکن است که فرد نیاز به دریافت دارو جهت درمان ویروس VZV داشته باشد. به همین دلیل توصیه می گردد در صورت گرفتن آبله مرغان و مراجعه به پزشک سریعا اقدام شود تا مانع از انتقال این بیماری مسری به سایر افراد خانواده و اطرافیان گردد. در برخی افراد، علاوه بر علائم پوستی، برخی نشانه های دیگر مانند بالا رفتن ضربان قلب و سرگیجه، سرفه، تنگی نفس، تب و استفراغ مشاهده می گردد که نیازمند اقدامات پزشکی و دریافت دارو است.