هموکروماتوز ارثی

Hereditary hemochromatosis

هموکروماتوز ارثی چیست؟

هموکروماتوز (hemochromatosis) یک اختلال همراه با رسوب آهن اضافی است که باعث اختلال در عملکرد چند اندام می شود. به طور معمول، با توجه به اینکه بدن قادر به دفع آهن اضافی نیست، باید میزان جذب آن بسیار کنترل شده صورت گیرد. در افرادی که دچار اختلال هموکروماتوز هستند سطوح پاتولوژیک بالایی از تجمع آهن در بدن مشاهده می گردد. هموکروماتوز به دلیل تغییر رنگ پوست و بیماری مرتبط با پانکراس، “دیابت برنزی” (bronze diabetes) نامیده می شود و شایع ترین اختلال اتوزومال مغلوب در میان سفیدپوستان است.

از سوی دیگر، هموکروماتوز ارثی (Hereditary hemochromatosis) یا به اختصار HH، یک اختلال اتوزومال مغلوب است که با افزایش جذب روده ای آهن غذایی مشخص می شود. بدون مداخله درمانی، اضافه بار آهن منجر به آسیب ارگان های متعددی مانند سیروز کبدی (liver cirrhosis)، کاردیومیوپاتی، دیابت، آرتریت (arthritis)، هیپوگنادیسم (hypogonadism) و رنگدانه های پوست خواهد شد. با این حال، آهن را می توان به طور موثر و ایمن با فلبوتومی درمانی (therapeutic phlebotomy) که با برداشت خون با سرعت 500 میلی لیتر در هفته آغاز می شود تا زمانی که فریتین سرم به کمتر از 50 میکروگرم در لیتر برسد، حذف کرد.

در سال 1996، نتایج تحقیقات Feder و همکارانش نشان داد که علت بروز اختلال هموکروماتوز ارثی را جهش در HFE می باشد. امروزه مشخص شده است که جهش ‌های HFE در میان جمعیت ‌های اروپای شمالی بسیار رایج بوده و عامل بروز اکثر موارد هموکروماتوز در میان قفقازی ‌ها هستند.

علائم هموکروماتوز ارثی

علائم بیماری هموکروماتوز ارثی در افراد مختلف با توجه به میزان آهنی که از طریق غذا و قرص آهن دریافت می کنند، متفاوت می باشد. اغلب مبتلایان تا سنین بزرگسالی نشانه ای از وجود این اختلال را بروز نمی دهند. از سوی دیگر، علائم در مردان بیشتر از زنان مشاهده می شود و در برخی موارد فرد مبتلا هیچگونه نشانه ای از وجود HH را بروز نمی دهد. به طور کلی، برخی علائم کلی هموکروماتوز ارثی عبارتند از:

احساس خستگی
درد مفاصل
معده درد
دوره های غیر طبیعی یا یائسگی زودرس
تغییر رنگ پوست به خالکستری یا برنزه
سیروز کبدی
دیابت
ابتلا به بیماری های قلبی

علت و انواع هموکروماتوز ارثی

بر اساس اطلاعات دیتابیس OMIM، اختلال هموکروماتوز ارثی (HH) دارای 5 نوع مختلف بر اساس ویژگی های بالینی، بیوشیمیایی و ژنتیکی می باشد. هموکروماتوز کلاسیک اغلب به دلیل جهش در ژنی به نام HFE در کروموزوم 6 با موقعیت 6p21.3 ایجاد می شود. از سوی دیگر، هموکروماتوز جوانی (JH) یا هموکروماتوز نوع 2 نوعی دیگر از HH است که شامل دو زیر گروه مختلف است که عبارتند از:

Type 2A JH که به دلیل جهش در ژن HJV با موقعیت 1q21 ایجاد می شود
Type 2B JH که به دلیل جهش در ژن HAMP با موقعیت 19q13 بروز می یابد.

نوع 3 هموکروماتوز ارثی به دلیل جهش در ژن TFR2 با موقعیت کروموزومی 7q22 و نوع 4 به دلیل جهش در ژن SLC40A1 با موقعیت 2q32 بروز می یابند.

Clinical manifestations	Gene product function	Inheritance	location	gene	HH Type
Arthropathy, skin pigmentation, liver damage, diabetes, endocrine dysfunction, cardiomyopathy, hypogonadism	Involved in hepcidin synthesis via BMP6, interaction with TFR1	AR	6p21.3	HFE		1
Types 2: earlier onset, <30 years old. Hypogonadism and cardiomyopathy more prevalent.	Involved in hepcidin synthesis, BMP co-receptor.	AR	1p21	HJV		2A
	Downregulation of iron efflux from enterocytes	AR	19q13	HAMP		2B
As for type 1	Involved in hepcidin synthesis, interaction with transferrin	AR	7q22	TFR2		3
Lower tolerance to phlebotomies and may have anemia	Duodenal iron export	AD	2q32	SLC40A1		4

جهش در ژن HFE که عامل بروز هموکروماتوز ارثی است، از 6 اگزون تشکیل شده و یک پروتئین غشایی را کد می کند. اکثر بیماران HH دارای هموزیگوسیته (homozygosity) برای ژنوتیپ p.Cys282Tyr یا هتروزیگوت مرکب p.Cys282Tyr/p.His63Asp هستند. علاوه بر جهش missense در موقعیت 282، جایی که سیستئین با تیروزین جایگزین می شود (p.Cys282Tyr, c.845G>A, rs1800562) و جایگزینی رایج هیستیدین برای اسید آسپارتیک در موقعیت 63 (p.His63Asp, c.187C>G> rs1799945)، جهش سوم نیز معمولاً مشاهده می گردد که شامل جایگزینی سیستئین به جای سرین در موقعیت اسید آمینه 65 (p.Ser65Cys, c.193A>T, rs1800730) است.

اولین مکانیسم بیماری زای پیشنهادی برای توضیح علت بروز HH، اختلال در یک پیوند دی سولفیدی در HFE بود که برای اتصال آن به میکروگلوبولین β2 حیاتی است. این کمپلکس با گیرنده ترانسفرین 1 (transferrin receptor 1) برهمکنش دارد و میل ترکیبی با ترانسفرین را کاهش می دهد. در نتیجه جذب آهن را در انتروسیت ها (enterocytes) تعدیل می کند. با این حال، در سال های اخیر، شواهدی مبنی بر اینکه پروتئین HFE به عنوان یک تعدیل کننده هپسیدین (hepcidin)گزارش شده است. نتایج برخی تحقیقات نشان می دهند که از دست دادن عملکردی HFE در موش ها و انسان ها باعث کاهش سنتز هپسیدین شده و به نظر می رسد که از دست دادن HFE با پاسخ های سیگنالینگ ضعیف به BMP6 (پروتئین مورفوژنتیک استخوان 6)، یک تنظیم کننده کلیدی هپسیدین، در شرایط آزمایشگاهی مرتبط باشد.

هموکروماتوز نوجوانان (JH) که به عنوان نوع 2 نیز طبقه بندی می شود، یک اختلال اتوزومال مغلوب نادر از اضافه بار آهن است که منجر به آسیب اندام قبل از 30 سالگی خواهد شد. از جمله مشکلات این گروه از مبتلایان می توان به کاردیومیوپاتی، هیپوگنادیسم هیپوگنادوتروفیک، آسیب های کبدی و اختلالات غدد درون ریز اشاره کرد.

ژن HJV از 4 اگزون تشکیل شده است و پروتئینی به نام hemojuvelin را کد می کند. بیماران مبتلا به JH نوع 2A سطوح پایین از بیان هپسیدین را نشان می دهند که این امر تائید کننده نقشhemojuvelin در سنتز هپسیدین می باشد. ژن HAMP، که متشکل از 3 اگزون است، پروتئین هپسیدین که یک پپتید معروف به iron hormone را کد می کند. هپسیدین توسط سلول‌های کبدی تولید شده و در جذب آهن مرتبط با تخریب فروپورتین (ferroportin) انتروسیت ‌ها نقش دارد. شایع ترین جهش HJ، p.Gly320Val است که در چندین جمعیت در سراسر دنیا مشاهده شده است. برای هر دو نوع 2A و 2B به خوبی ثابت شده است که علت اضافه بار آهن ممکن است با کاهش سنتز و در نتیجه کاهش سطح هپسیدین مرتبط می باشد.

ژن TFR2 که در هموکروماتوز نوع 3 موثر است، از 18 اگزون تشکیل شده و پروتئین گیرنده ترانسفرین 2 (TFR2) را کد می کند. TFR2 در جذب آهن متصل به ترانسفرین توسط سلول های کبدی و همچنین در سنتز هپسیدین نقش مهمی دارد. از سوی دیگر در نوع 4 هموکروماتوز، جهش در ژن SLC40A1 مشاهده می شود که از 8 اگزون تشکیل شده است. محصول این ژن یک انتقال دهنده غشایی (membrane transporter) به نام فروپورتین (ferroportin) را رمزگذاری می کند که تعدیل کننده جریان آهن می باشد.

روش های تشخیص هموکروماتوز ارثی

در حال حاضر با کمک روش های مختلفی می توان اختلال هموکروماتوز ارثی یا HH را شناسایی کرد که عبارتند از:

آزمایش خون

بررسی اولیه از طریق آزمایش اندازه گیری اشباع ترانسفرین سرم یا غلظت فریتین سرم انجام شود. سطح فریتین بالای 200 میکروگرم در لیتر در زنان یا 300 میکروگرم در لیتر در مردان یا اشباع ترانسفرین بیش از 40 درصد در زنان یا 50 درصد در مردان باید منجر به آزمایش بیشتر شود.

نمونه برداری از بافت کبد

روش بیوپسی یا نمونه برداری از بافت کبد که برای اندازه گیری میزان آهن کبد انجام می شود، از حساس ترین و اختصاصی ترین تست هاست که توانایی تشخیص آسیب های کبدی را دارد.

آزمایش ژنتیک

بستگان درجه اول بیماران مبتلا به هموکروماتوز ارثی، باید تحت غربالگری با آزمایش ژنتیک قرار گیرند. در اغلب آزمایشات ژنتیکی، شایع ترین جهش های ژنتیکی مرتبط با هموکروماتوز ارثی نظیر p.Cys282Tyr و p.His63Asp در ژن HFE مورد آنالیز قرار می گیرند. در صورتی که بیماری دچار افزایش غیر قابل توضیح TS و یا فریتین سرم باشد، درخواست انجام آزمایش ژنتیک به آزمایشگاه داده می شود. در این موارد، تشخیص مولکولی HFE مربوط به HH معمولاً با حضور ژنوتیپ ‌های هتروزیگوت p.Cys282Tyr و p.Cys282Tyr/p.His63Asp همراه است. با این حال، ژنوتیپ ‌های هتروزیگوت مرکب p.His63Asp و p.His63Asp/p.Ser65Cys با فنوتیپ HH نیز مرتبط هستند. در صورتی که حالت ها در بیمار شناسایی نشود، باید سایر موتاسیون های مرتبط با دیگر انواع هموکروماتوز ارثی بررسی گردد.

در اختلال هموکروماتوز ارثی، تشخیص به موقع بیماری از اهمیت بالایی برخوردار است. در صورتی که در نتایج آزمایش ژنتیک، جهش های مرتبط با این اختلال مشخص نشود باید توالی یابی برای ارزیابی ژن های HJV و HAMP انجام گردد. البته باید توجه داشت که جهش در ژن های TFR2 و SLC40A1 در مقایسه با جهش HFE نادر است. از جمله روش هایی که برای شناسایی این جهش ها استفاده می شود می تواند RFLP و Real-Time PCR اشاره کرد. که در این تکنیک ها، از پرایمر ها و پروب های نشان دار جهت شناسایی موتاسیون ها استفاده می شود.

درمان هموکروماتوز ارثی

یکی از روش های ارزان و موثر در زمینه درمان هموکروماتوز ارثی، Periodic phlebotomy یا venesection به منظور حذف مقادیر آهن اضافی است. venesection اغلب زمانی زمانی مورد استفاده قرار می گیرد که غلظت فریتین (ferritin) سرم نشان دهنده تجمع بیش از حد ذخایر آهن باشد. از دیگجر روش های کنترل HH مدیریت رژیم غذایی است که شامل پرهیز از مصرف مکمل ‌های آهن، ویتامین C اضافی و غذاهای دریایی نپخته می باشد. غذاهای دریایی که به درستی پخت نشده اند، به افزایش خطر عفونت‌ هایی نظیر Vibrio vulnificus و Salmonella enteritidis در بیماران HHC منجر خواهند شد.

به طور کلی، اگر بیماری در مراحل اولیه شناسایی و درمان شود، علائم و عوارض ناشی از آهن بالا در برخی بیماران پس از کاهش آهن بهبود می یابد. به عنوان مثال عملکرد کبد، ضعف و بی حالی یا خستگی، درد نواحی فوقانی شکم، رنگدانه های غیرطبیعی پوست و کاردیومیوپاتی معمولا بهبود می یابد، اما هیپوگنادیسم هیپوگنادوتروپیک تغییری نمی کند. در افراد دیابتی نشان داده شده که حذف آهن اضافی بدن، تنها منجر به کاهش میزان نیاز فرد به انسولین خواهد شد.